Therapeutic interventions towards vascular changes in COPD

Bakgrund: Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en lungsjukdom som påverkar syreupptagningen och kan ge upphov till hjärt-kärlkomplikationer. Vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) har en viktig roll vid nybildning av blodkärl men är även involverad i patologiska förändringar i lungan. Dagens standardbehandlingar har liten effekt på vaskulära förändringar, fibrosutveckling och parallel emfysembildning, vilket kräver ökad förståelse för de patologiska processer som sker vid KOL.

Målsättning: I denna studie vill vi undersöka hur hypoxi påverkar bindvävsproducerande celler, såsom lungfibroblaster och epitelceller, och samspelet mellan dessa. Efterliknar dessa förändringar de patologiska förändringar som vi ser vid kronisk lungsjukdom? Syftet är även att förstå hur vaskulära tillväxtfaktorer är involverade i KOL sjukdomen över tid.

Arbetsplan: Studier kommer att göras i cell- och vävnadskulturer från lungvävnad från väl karaktäriserade patienter med olika stadier av KOL i samarbete med Skåne Universitetssjukhus. Celler odlas med lågt syrgas (1-2%) och förändringar i gen- och proteinuttryck kopplat till cellulär stress och celldöd analyseras. Vi följer hur hypoxia-induced factor (HIF) signalering är påverkad genom att mäta dess genaktivitet samt frisättning av tiiväxtfaktorer, bindvävsmolekyler och inflammatoriska mediatorer och receptoruttryck.

Bindvävssyntes studeras med masspektrometri för att se om bindvävsförändringarna som uppkommer vid hypoxi efterliknar de patologiska förändringar i bindväven som vi tidigare har sett i celler och vävnad från patienter med KOL och lungfibros. Farmakologiska studier görs med olika läkemedel mot dessa förändringar.

Betydelse: Våra preliminära resultat visar att hypoxi inducerar en kraftig ökning av av genuttryck kopplade till cellulär stress, ger minskad celldelning och ökad frisättning av VEGF samt uttryck av serotonin i lungfibroblaster. Dessa fynd stämmer väl överens med de resultat vi har från våra cell och vävnadsstudier från patienter med lungsjukdom där vi ser ökad VEGF frisättning och serotoninreceptor aktivitet.

Våra preliminära fynd indikerar att läkemedel som används vid behandling KOL påverkar VEGF olika beroende på i vilket stadie KOL sjukdomen är i. Med denna studie får vi en ökad förståelse om mekanismerna bakom hypoxi-inducerade förändringar vid sjukdomsutveckling samt möjlighet att utvärdera behandlingsstrategier mot dessa förändringar och längden förbättrad behandling av KOL patienter.