Fungal colonization and infection in Cystic Fibrosis – prevalence, consequences and intervention

Bakgrund:

Cystisk fibros (CF) är en letal autosomalt recessivt ärftlig sjukdom. Intensifierad multifaktoriell symptomatisk behandling har ökat överlevnaden från 6-8 år på 60-talet, till nu >50 år. Någon bot för sjukdomen finns ej – trots 2 godkända mutationsspecifika CFTR modulerande läkemedel, Kalydeco resp Orkambi.

I takt med patienternas överlevnad har en ökad förekomst av svamp i de nedre luftvägarna noterats. Kunskap om långtidseffekter av denna kolonisering/infektion saknas. Indikationer finns på att svamp kan spela en viktig roll vid CF-lungsjukdomen. Målsättning:

Vårt övergripande mål är att förbättra den symtomatiska behandlingen vid CF genom ökad kunskap om betydelsen av svamp i luftvägarna vid CF. Våra hypoteser är: 1. Kronisk svamp infektion/kolonisering/sensibilisering i de nedre luftvägarna är en negativ prognostisk faktor (FEV1). 2a.

Konc bestämning av posakonazol kan göras i utandningsluft. 2b. Noggrann monitorering av posakonazol konc (utandningsluft) ökar eradikeringen av svamp. 3a. CF patienter med svampkolonisering har lägre vitamin D nivåer i serum än de utan kolonisering. 3b.

Vit D supplementation till patienter med låga vit D nivåer och frekvent svamp kolonisering kommer att i) reducera svamp koloniseringen, ii) reducera pro-inflammatoriska cytokiner (plasma, sputum) och iii) öka halten av MAIT-celler (blod). 4. Orkambi reducerar förekomsten av svamp vid CF. Arbetsplan:

H1 Epidemiologisk avslutad studie, som har visat attsvamp är associerad med en försämrad lungfunktion. H2a Farmakokinetisk studie – metodutveckling (serum, sputum, utandningsluft). SensAbues®, mass spektrometri.

H2b Behandlingsstudie. H3a Epidemiologisk registerstudie. H3b Interventionsstudie (cholecalciferol).

H4 Epidemiologisk studie av Orkambi m hj av nationellt CF register. Vi har ett unikt patientmaterial följt sedan 1974, ett nationellt kvalitetsregister samt olika fysiologiska, farmakologiska, cellbiologiska och biokemiska tekniker. Betydelse:

CF patienters dagliga behandling är tung och tidskrävande och behöver optimeras. Vi har visat att svamp i luftvägarna är associerat med försämrad lungfunktion varför den bör behandlas. Mätning av läkemedelskonc i utandningsluft underlättar för patienter och vården (kan tas i hemmet, inget blodprov).

Vit D roll vid Aspergillus spp kan ändra befintliga rekommendationer. Om pos effekt av Orkambi stöder det dess roll i terapiarsenalen. Förbättringar kan ske inom 3-5 år och är applicerbara även på andra patientgrupper