Nya infallsvinklar för att förstå slem (mucus)-ackumulering vid lungsjukdom

Bakgrund:

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en mucus-associerad obotlig sjukdom som orsakar stort lidande och kännetecknas av hosta, mucus-produktion och andfåddhet. Otillräcklig funktion hos jonkanalen CFTR bidrar till att mucuset blir tjockt och fastsittande istället för lättrörligt. Detta gör att mikrober och partiklar som andats in fastnar och orsakar infektioner och inflammation, vilket orsakar vävnadsskada och försämrad lungfunktion.

Min grupp har introducerat nya koncept för hur mucus-transport fungerar och detta kommer att hjälpa oss förklara varför mucus sitter fast och ackumuleras vid KOL. Målsättning:

Syftet är att använda de nya koncepten för struktur, organisation och transport av luftvägs-mucus för att förstår mekanismerna bakom hur mucus-associerade lungsjukdomar uppstår, med det ultimata målet att identifiera nya terapeutiska målmekanismer för behandling av KOL. Min centrala hypotes är att ingen eller felaktig reglering av den dynamiska processen för mucus-buntarnas transport driver på mucus-ackumulering, vilket leder till KOL.

Arbetsplan:

Mucus-buntar från submukösa körtlar rör sig normalt ryckigt över luftvägens yta eftersom mucus från ytbägarcellerna fastnar på buntarna och därefter släpper från ytbägarcellerna. Denna dynamiska process kommer att studeras i luftvägar från KOL patienter och kontrollvävnad. Den rubbade balansen mellan de båda luftvägsmucinerna vid KOL kommer relateras till den internalisering av CFTR som sker vid KOL.

Vi kommer att lokalisera MUC5AC och MUC5B med mikroskopi och kvantifiera dem med masspektrometri av bronkoalveolär sköljvätska. För att förklara den felaktiga regleringen av mucus-buntarna vid KOL kommer vi att identifiera kolinerga nerver och receptorer för acetylkolin i snitt från KOL-patienter och kontroller.

Betydelse:

Inga nya läkemedel mot KOL har utvecklats på många år, vilket delvis kan förklaras med missuppfattningar om hur det normala mucus-systemet fungerar. Sjukdomen drabbar allt fler och för att förbättra livskvaliteten för patienterna behövs kunskap om nya målmekanismer för läkemedelsbehandling. Vi kommer att testa hypotesen att ingen eller felaktig reglering av den dynamiska mekanismen för mucus-buntarnas transport driver på mucus-ackumulering, vilket leder till mucus-associerade lungsjukdomar.

Att kunna definiera ifall CFTR är internaliserad i en specifik patient med KOL skulle kunna avgöra ifall patienten i fråga skulle ha effekt av de nya CFTR-modulatorerna.