Translationell forskning om astma med fokus på samspelet mellan lipidmediatorer och andra regulatoriska signalvägar i små humana luftvägar

Bakgrund:

Kunskapen om samspelet mellan lipidmediatorer (LM) och inflammatoriska celler (t.ex. mastceller (MC)) vid astma är begränsat. Det finns idag ett stort behov av att bättre förstå den molekylära patofysiologi som reglerar luftvägen för att utarbeta nya behandlingsstrategier. Målsättning:

Genom studier i färsk human lungvävnad utreds signalvägar har betydelse vid astmatisk luftvägsinflammation. Målsättningen är att identifiera nya funktioner hos LM (t.ex. prostaglandiner och leukotriener samt flera nyupptäckta specialiserade pro-resolverande föreningar (SPM)) med en klinisk terapeutisk potential att modulera den inflammatoriska kaskaden.

Huvudhypotesen är att reciprok interaktion mellan LM och MC i luftrören är en central komponent vid såväl akut kontraktion som vid kroniska inflammation. Arbetsplan:

Funktionella experiment i humana små luftvägar ges högsta prioritet. I human vävnad ämnar jag undersöka nya funktioner där LM, både direkt och indirekt, reglerar luftvägskontraktion genom olika prostanoidreceptorer. Vidare kommer jag utforska de nya egenskaperna hos den inflammations-hämmande SPM-familjen och påvisa dess, fortfarande okända, verkningsmekanism i luftvägen.

Associationen LM, MC-aktivitet och luftvägsreaktivitet kommer att studeras i kontexten av viktiga typ 2 (T2) inflammationscytokiner (t.ex. IL-4 och IL-13) samt cytokiner vilka utsöndras i respons till olika faror (t.ex. alarminer). Slutligen kommer en första djurmodell för isolerade intralobulära bronker att utvecklas.

Betydelse:

Det finns stora species-skillnader vad gäller verkan och bildning av LM liksom nyckelcytokiner i T2-kaskaden. Genom att projektet företrädesvis studerar mekanismer i intakt human lungvävnad är sannolikheten stor för att upptäckterna i detta projekt är kliniskt relevanta. Jag har etablerat metodik och omfattning på arbete med human lungvävnad som internationellt sett är ledande.

Förutom att möjliggöra mina egna studier tillför verksamheten human lungvävnad till flera forskarkollegor inom KI för immunologiska, cellulära, och biokemiska studier.