Ett nytt perspektiv på transkriptomet i det normala, sviktande och transplanterade hjärtat - implikationer för behandling och diagnos

Bakgrund:

Hjärtsvikt utgör det gemensamma slutstadiet för all hjärtsjukdom, och karakteriseras av hög dödlighet och låg livskvalitet trots optimerad behandling. För hjärtsviktspatienter med bevarad systolisk funktion saknas dessutom evidensbaserade behandlingsalternativ helt. Det finns därmed ett stort behov av att hitta nya behandlingsmål för denna stora och ofta svårt sjuka patientgrupp.

Hjärttransplantation är det enda botande behandlingsalternativet vid svår hjärtsvikt, men akut och kronisk rejektion begränsar livslängd och livskvalitet hos transplanterade patienter. Tidig diagnos är av största vikt vid både akut och kronisk rejektion och identifiering av nya, molekylära biomarkörer skulle kunna tillföra viktig diagnostisk information efter transplantation.

Målsättning:

Med moderna tekniker för singel cell- och spatialt upplöst transkriptomik är vår målsättning att för första gången studera det globala genuttrycket i individuella celler, subpopulationer av celler och definierade regioner i det sviktande och transplanterade hjärtat. På så sätt vill vi koppla cellulära fenotyper till specifika diagnoser samt identifiera och utvärdera gener som kan utgöra precisa och effektiva läkemedelsmål eller diagnostiska markörer.

Arbetsplan:

Biopsier från hjärtsviktspatienter med olika etiologier, diagnostiserade med bevarad eller reducerad systolisk funktion, transplanterade patienter med akut- respektive kronisk rejektion samt normal vävnad samlas in i samband med hjärttransplantation vid Lunds Universitetssjukhus. Biopsierna kommer att analyseras med olika tekniker för singel cell- och spatialt upplöst transkriptomik.

Analyserna inriktas primärt på att förstå och jämföra 1) fibroblastpopulationer/profibrotiska gener och deras koppling till etiologi-specifika fibrosmönster, 2) immuncellsprofilering och kartläggning av inflammatoriska genuttrycksprogram vid olika etiologier/akut rejektion samt 3) att studera vaskulära celler och deras medverkan till kärldysfunktion/kronisk rejektion. Parallellt kommer den terapeutiska nyttan av att slå ned utvalda sjukdomsassocierade gener att undersökas i djurmodeller av hjärtsvikt med nedsatt och bevarad systolisk funktion.

Betydelse:

Detta forskningsprogram kommer att bidra till helt ny kunskap kring vilka celltyper och gener som driver olika former av hjärtsvikt/akut och kronisk rejektion och därmed bidra till utvecklandet av nya, mer effektiva och precisa behandlingar samt förbättrad diagnostik.