Instabil ateroskleros: från patient till molekyl till patient

Bakgrund: Hjärt-kärlsjukdom är den ledande dödsorsaken i världen med 31% av alla dödsfall, varav 85% genom konsekvenser till aterosklerotisk kärlsjukdom som hjärtinfarkt (MI) och ischemisk stroke. I sjukdomen utvecklas plack i kärlväggen med ansamling av lipider, inflammation, uppbyggnad av en fibrös kappa av glatta muskelceller, celldöd och förkalkning.

Vid stabil sjukdom kan plack hindra blodflödet och orsaka övergående organischemi, som vid angina pectoris. När plack blir instabila kan den skyddande fibrösa kappan brista och orsaka trombos, tromboembolism, hjärtinfarkt eller stroke. Idag saknas såväl diagnostik för att upptäcka plackinstabilitet innan en hjärtinfarkt eller stroke inträffar, som plackstabiliserande läkemedel.

Tecken på instabil ateroskleros och cerebral tromboembolism (TIA) vid signifikant stenos i karotisbifurkationen utgör indikation för stroke-förebyggande kirurgi, vilket erbjuder unika möjligheter att samla klinisk information, blodprover och lesioner från patienter för forskning, som i detta projekt.

Hypotes och syften: Projektet bygger på hypotesen att identifiering av biologiska processer som reglerar plackinstabilitet i aterosklerotiska plack från patienter kan förbättra diagnostik och behandling av komplikationer till ateroskleros som hjärtinfarkt och stroke.

Arbetsplan: Projektet utgår från en biobank av plack, plasma och blodceller från patienter opererade för karotisstenos (Biobank of Karolinska Endarterectomies; BiKE) där tillvarataget biomaterial genomgår storskaliga molekylära analyser vad avser genetiska, transkriptomiska och proteomiska profiler som därefter korreleras mot kliniska, bilddiagnostiska och epidemiologiska variabler. I en del av projektet utanför den aktuella ansökan utvidgas dessa analyser till hela kohorten (n= ca 1500).

Resultaten valideras bioinformatiskt i oberoende kohorter och funktionella studier görs i djurmodeller och in vitro. Resultaten utvärderas därefter i patientstudier (bla. SCAPIS) för utveckling av biomarkörer (blodprov) för hotande hjärtinfarkt eller stroke, kvantitativa bilddiagnostiska biomarkörer för identifiering av instabila plack, och plackstabiliserande läkemedel.

Betydelse: Idag saknas diagnostik och terapi för att identifiera och förhindra instabil ateroskleros. Projektet kommer att förbättra prevention av hjärtinfarkt eller stroke genom att ta fram diagnostiska metoder som kan upptäcka patienter och plack med hög risk och genom att utveckla plackstabiliserande läkemedel.