The lung as a site for break of tolerance and initiation of anti-Jo1 positive interstitial lung disease

Bakgrund

Interstitiell lungsjukdom (ILD) är en viktig orsak till morbiditet och mortalitet hos patienter med antikroppar mot histidyl-tRNA syntetas (HisRS) (anti-Jo1) där 90% har ILD. Behandling med höga doser av kortison i kombination med immundämpande läkemedel har begränsad effekt och risken är stor för utveckling av lungfibros, kronisk lungfunktionsnedsättning och tidig död. Det finns ett stort behov av bättre behandling och för det krävs ökad kunskap om molekylära mekanismer.

Målsättning

För att få en bättre förståelse om immunreaktiviteten hos patienter med anti-Jo1 antikroppar och ILD planerar vi att (1) undersöka T-cellsreaktivitet mot ytterligare HisRS specifika-peptider i lungsköljvätska (BAL) och blod; (2) utveckla HLADRB1*03 tetramerer med olika HisRS-peptider för att kunna detektera antigenspecifika T-celler och använda dessa för immunmonitorerering (3) undersöka om anti-Jo-1-antikroppar har funtionell effekt på celler från lunga, (4) undersöka om anti-Jo1 antikroppar finns före symtomdebut och (5) om nivåer av anti-Jo1 antikroppar och antigenet HisRS kan prediktera prognos.

Arbetsplan

Perifera blodceller och celler från BAL från patienter med anti-Jo1 antikroppar jämförs med celler från patienter med sarkoidos och HLADR3 matchade friska kontroller. T-celler separeras och stimuleras med HisRS-protein och med peptider av HisRS och jämförs med celler från kontroller. HLADRB1*03 tetramerer med HisRS-peptider konstrueras och används för att hitta antigenspecifika T-celler, vars fenotyp undersöks före och efter behandling.

Effekt av renade IgG anti-Jo1-antikroppar testas in vitro på epitelceller och fibroblaster från lunga. Patienter med anti-Jo1-antikroppar matchas till biobank för att analysera anti-Jo1-antikroppar och extracellulärt HisRS-antigen, före diagnos, dessa mäts även i longitudinellt insamlade sera och korreleras till lungfunktion före och efter behandling före att identifiera biomarkörer för prognos.

Betydelse

En ökad kunskap om den molekylära patogenesen vid ILD hos patienter med anti-Jo1-antikroppar är viktig för att utveckla effektivare terapier. Identifiering av antigenspecifika T-celler och specifika peptider öppnar möjlighet att manipulera immunsystemet genom att immunisera med specifika peptider och stoppa immunreaktionen. Kunskap om förekomst och nivåer av anti-Jo1-antikroppar och dess antigen kan prediktera behandlingssvar och outcome är viktig information i den kliniska handläggningen.