Inflammation, ateroskleros och hjärtkärlsjukdom

Bakgrund: Ateroskleros orsakar de flesta fall av hjärtinfarkt och stroke. Nya metoder för prevention, diagnostik och terapi behöver tas fram vilket kräver fördjupad kunskap om sjukdomens patogenes. Föreliggande ansökan baseras på vår upptäckt att ateroskleros är en inflammationssjukdom där immunsystemets celler och molekyler spelar en avgörande roll för initieringen, progressen och de kliniska manifestationerna av sjukdomen.

Målsättning: Vi avser att utveckla immunologisk prevention mot ateroskleros genom att: 1. Identifiera ateroprotektiva faktorer inom det medfödda immunsystemet. 2. Undersöka hur kön och åldrande påverkar vaskulär inflammation.

3. Klargöra hur autoimmunitet mot LDL bidrar till aterosklerosutveckling för att etablera koncept för ny kardiovaskulär prevention.

Konkreta kliniska mål för projektet är att a) identifiera nya måltavlor för kardiovaskulär terapi, b) lägga grunden för vaccination mot ateroskleros, och c) identifiera nya inflammationsmarkörer som kan användas för att styra behandling.

Arbetsplan: Vår forskningsstrategi är att identifiera sjukdomsassocierade molekyler i patientbiobanker, klargöra mekanismer i experimentella studier, validera fynden i humana material, och initiera utveckling av riktade terapier, diagnostika och preventiva strategier. Genom att undersöka medfödd ateroprotektiv immunitet avser vi identifiera specifika faktorer som kan vidareutvecklas till ny immunterapi mot ateroskleros (mål 1).

Med enkelcellssekvensering av patientblod och karotisplack vill vi undersöka hur kön och åldrande påverkar vaskulär inflammation (mål 2). LDL-antigener och mekanismer för tolerans mot LDL avses kartläggas i unika, "humaniserade" transgena djurmodeller som tagits fram vid laboratoriet. Dessa modeller förväntas visa hur tolerans mot LDL utvecklas och bryts och hur LDL-specifika T-celler påverkar aterosklerossjukdomen.

Därmed läggs grunden för LDL-baserade vacciner och även för immunmodulerande aterosklerosterapi (mål 3).

Betydelse: Aterosklerosrelaterade sjukdomar utgör ett betydande folkhälsoproblem och det finns ett stort behov att utveckla ny prevention och terapi. Detta forskningsprogram beskriver hur vi avser integrera klinisk och experimentell vetenskap för att identifiera lämpliga molekyler för detektion av vaskulär inflammation, utveckling av ny specifik immunterapi och framställning av ett aterosklerosvaccin, vilket kan leda till en betydande förbättring av folkhälsan.