Förkortad behandling av tuberkulos – en klinisk studie med ökade doser av rifampicin och pyrazinamid

Bakgrund:

Tbc är världens ledande orsak till död i infektionssjukdom. Behandlingen för antibiotikakänslig tbc är minst 6 månader och längden är en viktig orsak till bristande följsamhet med risk för resistensutveckling och återfall i tbc efter avslutad behandling. Utveckling av kortare behandling med bevarad effektivitet och säkerhetsprofil har hög prioritet.

Tidigare försök att korta tbc-behandling med tillägg av kinolon har misslyckats, men poolad analys av dessa studier visar att det kan vara möjligt hos patienter med mindre avancerad sjukdom. Senaste decenniets forskning pekar mot att högre doser av rifampicin (RIF) och pyrazinamid (PZA) leder till bättre behandlingseffekt men detta är inte undersökt i kliniska studier.

PZAs verkningsmekanism och effekt på immunförsvaret är dessutom ofullständigt utredd. Syftet med denna randomiserade fas II-studie är att studera läkemedelsexposition och säkerhet av en kortare tbc-behandling baserat på högdos RIF i kombination med högdos PZA till en selekterad grupp av patienter med icke-avancerad lung tbc.

Målsättning:

Primärt mål: Beskrivning av farmakokinetik för kombinerade högre doser av de steriliserande läkemedlen RIF (35 mg/kg) och PZA (40 mg/kg) tillsammans med bakgrundsbehandling av isoniazid och etambutol jämfört med standardbehandling.

Sekundära mål: Beskrivning av säkerhetsaspekter av kombinationen högdos RIF och högdos PZA. Fördjupad farmakokinetisk analys av högre doser av RIF (35 mg/kg) och PZA (40 mg/kg) tillsammans med bakgrundsbehandling av INH och EMB (med sammanlagd behandlingstid om 4 månader i jämförelse med en kontrollgrupp som får standardbehandling i 6 månader. Vi kommer även att studera hur högre PZA-doser påverkar tbc-patienternas immunsvar under behandlingen.

Arbetsplan:

Randomiserad prospektiv experimentell läkemedelsstudie (Fas II) med öppen design. Vuxna med säkerställd aktiv lung-tbc konfirmerat med PCR eller odling i Östergötland, Kalmar, Jönköping och Karolinska som lämnar informerat samtycke till deltagande randomiseras antingen till interventionsgrupp (n=30) som erhåller högre doser av PZA och RIF där behandlingen ges under 4 månader eller kontrollgrupp (n=10) som får standardbehandling under 6 månader.

Betydelse:

Behandlingslängden är en identifierad risk för bristande följsamhet som i sin tur drastiskt ökar risken för terapisvikt och resistensutveckling. En viktig del i att uppnå bättre behandlingsutfall är därför att förkorta behandlingen med bibehållen hög utläkningsgrad.