MRTF-SRF signaling in vascular disease

Bakgrund:Myokardin-lika koaktivatorer (MRTFs) är transkriptionsfaktorer som spelar roll vid kardiovaskulära sjukdomstillstånd, såsom ateroskleros och hjärtsvikt. MRTFs verkar tillsammans med serum respons faktorn (SRF), och de aktiveras av mekaniska signaler. Mekano-känsligheten innebär att MRTFs påverkas av till exempel ett förhöjt blodtryck.

MRTFs är också kritiska för att glatta muskelceller ska behålla sina egenskaper, och inte omvandlas till skumceller i aterosklerotiska plack. Det transkriptionella svaret vid MRTF-aktivering har kartlagts i vissa celler, men betydelsen för proteomet på cell och vävnadsnivå och i sjukdomssammanhang är ofullständigt kartlagt. Förståelse för målgener och mekanismer kan hjälpa oss tygla de här kraftfulla transkriptionsfaktorerna för att motverka kärlsjukdom.

Målsättning:Vår målsättning är att med hjälp av storskalig human sekvenseringsdata och korrelationsanalyser identifiera nya målgener för MRTFs, och att undersöka dem i kliniska material och experimentella paradigm för kardiovaskulär sjukdom. Bland de gener som fastnat i våra analyser finns de som är kritiska för NO-beroende vasodilatation, sådana som reglerar kärlstyvheten, de som är viktiga för cellulär adhesion, samt sådana som kontrollerar plackstabilitet. Våra specifika målsättningar är:

1. Att testa om MRTFs verkar i synergi med NOTCH för att möjliggöra NO-beroende vasodilatation, samt att utnyttja detta för att återställa endotel-funktionen.

2. Att undersöka om NEXN, som är en målgen för MRTF-SRF, motverkar aneursymbildning, och pröva om detta kan utnyttjas för prevention. 3. Att testa om MRTFs stärker cellulär adhesion via FERMT2 och vilken roll FERMT2 spelar för kärlsjukdom. 4. Att pröva om MRTFs reglerar plackstabilitet via MBNL1-AS1.

Arbetsplan:Automatiserade analyser gör på human RNA- sekvenseringsdata för att identifiera sannolika målgener. Dessa undersöks sedan i humant plackmaterial, och i en kärlskademodell med hög tidsupplösning. Orsakssamband testas med virusvektorer i humana koronarartärceller samt i knockoutmodeller.

Betydelse:Projektet representerar en translationell forskningsansträngning, fast grundad i human expressionsdata och i kliniska material, som kommer att öka förståelsen för MRTFs i kärlväggen. Nya innovativa strategier att manipulera cellbeteende för att motverka kärlsjukdom kommer att identifieras, och i bästa fall kunna implementeras inom ett femårsperspektiv.